METALYSE (25mg) 5 000 U, poudre pour solution injectable, boîte de 1 flacon de 5 ml

Metalyse est un traitement thrombolytique indiqué chez les adultes en cas d'accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique aigu, dans les 4 heures 30 suivant le dernier moment où le patient a été vu en bonne santé, et après exclusion d'une hémorragie intracrânienne.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients, ou à la gentamicine (résidu du processus de fabrication présent à l'état de traces).

En outre, le traitement thrombolytique étant associé à un risque accru de saignement, Metalyse est contreindiqué dans les cas suivants :

• Troubles hémorragiques significatifs, actuels ou au cours des 6 derniers mois

• Anticoagulation à dose efficace (par exemple INR > 1,3) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, paragraphe « Hémorragies »)

• Antécédents connus ou suspicion d'hémorragie intracrânienne

• Symptômes suggérant une hémorragie sous-arachnoïdienne, même si la tomodensitométrie est normale

• AVC sévère d'après l'examen clinique (score NIHSS > 25) et/ou l'examen d'imagerie réalisé à l'aide d'une technique adaptée

• AVC ischémique aigu sans déficit neurologique invalidant, ou symptômes s'améliorant rapidement avant le début de l'injection

• Tout antécédent de lésion du système nerveux central (par exemple : néoplasie, anévrisme ou intervention chirurgicale intracérébrale ou intrarachidienne)

• Diathèse hémorragique connue

• Hypertension artérielle sévère non contrôlée

• Intervention chirurgicale majeure, biopsie d'un organe parenchymateux ou traumatisme significatif au cours des 2 derniers mois

• Traumatisme crânien récent

• Réanimation cardio-pulmonaire prolongée (> 2 minutes) au cours des 15 derniers jours

• Péricardite aiguë ou endocardite bactérienne subaiguë

• Pancréatite aiguë

• Altération significative de la fonction hépatique, y compris insuffisance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices œsophagiennes) et hépatite évolutive

• Ulcère gastro-duodénal évolutif

• Anévrisme artériel ou malformation artérielle ou veineuse connue

• Néoplasie associée à une majoration du risque hémorragique

• Symptômes d'AVC ischémique apparus plus de 4 heures 30 avant l'injection, ou dont l'heure d'apparition est inconnue et pourrait remonter à plus de 4 heures 30

• Convulsions lors de la survenue de l'AVC

• Administration d'héparine dans les 48 heures précédentes et temps de thromboplastine supérieur à la limite supérieure de la normale

• Antécédents d'AVC et de diabète concomitant

• Antécédents d'AVC dans les 3 derniers mois

• Numération plaquettaire inférieure à 100 000/mm3

• Pression artérielle (PA) systolique > 185 mm Hg ou PA diastolique > 110 mm Hg, ou traitement agressif (pharmacothérapie intraveineuse) nécessaire pour réduire la PA à ces valeurs limites

• Glycémie < 50 mg/dL ou > 400 mg/dL (< 2,8 mmol/L ou > 22,2 mmol/L)

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Le traitement thrombolytique requiert une surveillance appropriée. Metalyse doit être utilisé exclusivement sous la supervision et le suivi de médecins qualifiés et expérimentés dans les interventions neurovasculaires et l'utilisation de traitements thrombolytiques, et le matériel nécessaire pour surveiller cette utilisation doit être disponible. Le cas échéant, le recours à des mesures de télédiagnostic peut être envisagé pour confirmer l'indication du traitement (voir rubriques Indications thérapeutiques et Posologie et mode d'administration).

Hémorragies

Les hémorragies sont les complications les plus fréquentes associées à l'utilisation du ténectéplase. L'utilisation concomitante d'autres substances actives agissant sur la coagulation et la fonction plaquettaire (par exemple l'héparine) peut contribuer à la survenue d'hémorragies (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications). Le traitement par le ténectéplase entraîne une lyse de la fibrine et peut conduire à des saignements au niveau des sites de ponction récents. En conséquence, une surveillance étroite de tous les sites de saignement potentiels est nécessaire en cas de traitement thrombolytique (y compris au niveau des sites d'insertion de cathéters, sites de ponction veineuse ou artérielle, et sites d'incision ou d'insertion d'une aiguille). L'utilisation de cathéters rigides, les injections intramusculaires et toute manipulation du patient non essentielle doivent être évitées lors du traitement par le ténectéplase.

En cas d'hémorragie sévère, en particulier cérébrale, l'héparinothérapie concomitante doit être immédiatement interrompue. Il y a lieu d'envisager l'administration de protamine si de l'héparine a été administrée dans les 4 heures précédant le début de l'hémorragie. Chez les quelques patients ne répondant pas à ces mesures conservatrices, une transfusion de produits sanguins peut être indiquée.

La transfusion de cryoprécipités, de plasma frais congelé et de plaquettes doit être envisagée, en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration. Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipités est de 1 g/L. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique.

Les risques liés à l'utilisation du ténectéplase peuvent être accrus dans les situations suivantes et nécessitent une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque :

• Antécédents récents d'injection intramusculaire ou de légers traumatismes, ponction d'un gros vaisseau, massage cardiaque pratiqué dans le cadre d'une réanimation

• Pathologies présentant un risque hémorragique accru, qui ne sont pas mentionnées dans la rubrique Contre-indications

• Poids corporel inférieur à 60 kg

• Patients recevant un anticoagulant par voie orale : l'utilisation de Metalyse peut être envisagée lorsque le(s) test(s) approprié(s) ne montrent pas d'activité cliniquement significative sur le système de la coagulation (par exemple, un INR ≤ 1,3 pour les antagonistes de la vitamine K ou, pour les autres anticoagulants oraux, un résultat au[x] test[s] approprié[s] ne dépassant pas la limite supérieure à la normale), voir rubrique Contre-indications.

  L'hémorragie cérébrale constitue le principal effet indésirable du traitement de l'AVC ischémique aigu (jusqu'à 19 % des patients, sans augmentation de la morbidité ni de la mortalité globales).

  L'utilisation de Metalyse peut majorer le risque d'hémorragie intracrânienne chez les patients présentant un AVC ischémique aigu.

  Cela concerne particulièrement les cas suivants :

• Toute situation associée à un risque hémorragique élevé, notamment celles listées à la rubrique Contre-indications.

• Instauration tardive du traitement après le dernier moment où le patient a été vu en bonne santé.

  L'administration de Metalyse ne doit donc pas être retardée.

• Un prétraitement par acide acétylsalicylique peut majorer le risque d'hémorragie cérébrale, en particulier en cas d'administration tardive de Metalyse.

• En comparaison aux patients plus jeunes, l'évolution peut être moins favorable chez les patients âgés (de plus de 80 ans) indépendamment du traitement, et le risque d'hémorragie cérébrale peut être plus élevé lors de la thrombolyse dans cette population. Le rapport bénéfice/risque de la thrombolyse chez les patients âgés reste généralement positif. En cas d'AVC ischémique aigu, il convient d'évaluer le rapport bénéfice/risque de la thrombolyse au cas par cas.

  Le traitement ne doit pas être instauré plus de 4 heures 30 après le dernier moment où le patient a été vu en bonne santé en raison du rapport bénéfice/risque défavorable, qui s'explique principalement par les facteurs suivants :

• Les effets positifs du traitement diminuent avec le temps.

• Les patients prétraités par acide acétylsalicylique ont un taux de mortalité accru.

• Le risque d'hémorragie symptomatique est plus élevé.
  

Surveillance de la pression artérielle

Une surveillance de la PA jusqu'à 24 heures après l'administration du ténectéplase est nécessaire. Un traitement antihypertenseur par voie intraveineuse est recommandé en cas de PA systolique supérieure à 180 mm Hg ou de PA diastolique supérieure à 105 mm Hg.

Populations particulières associées à rapport bénéfice/risque plus faible

Bien qu'il reste positif, le rapport bénéfice/risque est jugé moins favorable chez les patients ayant des antécédents d'AVC ou présentant un diabète non contrôlé.

Chez les patients présentant un AVC, l'administration tardive du traitement thrombolytique après l'apparition des symptômes, l'âge avancé, un AVC sévère et une glycémie élevée à l'admission diminuent les probabilités d'une évolution favorable et augmentent le risque de handicap sévère, de décès ou de saignement intracrânien symptomatique, indépendamment du traitement.

Œdème cérébral

La reperfusion de la zone de l'ischémie peut entraîner un œdème cérébral dans la zone de l'infarctus.

Hypersensibilité/Réadministration

Les réactions d'hypersensibilité immunitaire associées à l'administration de Metalyse peuvent être dues au ténectéplase, à la gentamicine (résidu du processus de fabrication présent à l'état de traces) ou aux excipients, voir rubriques Contre-indications et Liste des excipients.

Aucune production durable d'anticorps dirigés contre le ténectéplase n'a été observée après traitement. Néanmoins, il n'existe pas de données systématiques sur la réadministration du ténectéplase.

Il existe également un risque de réactions d'hypersensibilité médiées par un mécanisme non immunologique.

L'angio-œdème est la réaction d'hypersensibilité la plus fréquemment rapportée avec Metalyse. Le risque peut être majoré dans l'indication d'AVC ischémique aigu et/ou en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. La survenue d'un

angio-œdème doit être surveillée pendant l'administration de Metalyse et jusqu'à 24 heures après.

Si une réaction d'hypersensibilité sévère survient (angio-œdème par exemple), un traitement approprié doit être instauré rapidement. Cela peut inclure une intubation.

Population pédiatrique

Aucune donnée relative à la sécurité et à l'efficacité de Metalyse n'est disponible chez les enfants âgés de moins de 18 ans. Metalyse n'est donc pas recommandé chez l'enfant âgé de moins de 18 ans.

Résumé du profil de sécurité

Les hémorragies sont les effets indésirables les plus fréquemment associés à l'utilisation du ténectéplase. Il peut s'agir d'hémorragies superficielles situées au point d'injection, ou d'hémorragies internes pouvant toucher n'importe quelle région ou cavité corporelle. Des cas de décès et de handicap permanent ont été rapportés chez des patients ayant présenté des épisodes hémorragiques.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables cités ci-dessous sont présentés par fréquence et par classe de systèmes d'organes. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

À l'exception des arythmies de reperfusion observées dans l'indication d'infarctus aigu du myocarde et de la fréquence des hémorragies intracrâniennes observées dans l'indication d'AVC ischémique aigu, il n'y a aucune raison médicale de supposer que le profil de sécurité de Metalyse soit différent dans les indications d'AVC ischémique aigu et d'infarctus aigu du myocarde.

Le tableau 1 présente la fréquence des effets indésirables.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de Metalyse chez la femme enceinte.

Les résultats des études non cliniques menées avec le ténectéplase ont mis en évidence la survenue de saignement avec une mortalité maternelle secondaire en raison de l'activité pharmacologique connue de la substance active, et de quelques cas d'avortements et de résorptions fœtales (ces effets ont seulement été observés lors de l'administration de doses répétées). Le ténectéplase n'est pas considéré comme étant tératogène (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Pendant la grossesse, les bénéfices du traitement doivent être évalués au regard des risques potentiels encourus.

Allaitement

On ne sait pas si le ténectéplase est excrété dans le lait maternel.

La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Metalyse chez une femme qui allaite, et la décision d'interrompre ou non l'allaitement maternel doit être prise au cours des 24 premières heures suivant l'administration de Metalyse.

Fertilité

Aucune donnée clinique ni étude non clinique sur la fertilité n'est disponible avec le ténectéplase (Metalyse).

Aucune étude formelle d'interaction entre Metalyse et les médicaments habituellement administrés chez les patients présentant un AVC ischémique aigu n'a été réalisée.

Médicaments agissant sur la coagulation ou les fonctions plaquettaires

Les produits agissant sur la coagulation ou ceux modifiant les fonctions plaquettaires sont susceptibles d'accroître le risque hémorragique en cas d'administration avant, pendant ou après un traitement par le ténectéplase. Leur utilisation doit donc être évitée dans les 24 heures suivant le traitement de l'AVC ischémique aigu, voir rubrique Contre-indications.

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC)

L'administration concomitante d'IEC peut augmenter le risque de réaction d'hypersensibilité, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Des essais cliniques randomisés, menés en milieu académique chez plus de 2 000 patients traités par ténectéplase, ont été publiés et ne mettent en évidence aucune interaction cliniquement significative avec les autres médicaments couramment utilisés chez les patients présentant un AVC ischémique aigu.

Posologie

Metalyse doit être utilisé par des médecins expérimentés dans les interventions neurovasculaires et dans l'utilisation des traitements thrombolytiques, et ayant à leur disposition les moyens de surveillance adéquats (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le traitement par Metalyse doit être instauré le plus tôt possible, au plus tard 4 heures 30 après le dernier moment où le patient a été vu en bonne santé, et après avoir exclu une hémorragie intracrânienne par des techniques d'imagerie adaptées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). L'effet du traitement étant temps-dépendant, l'instauration précoce du traitement augmente les chances d'évolution favorable.

Il convient de sélectionner avec soin la présentation de ténectéplase adaptée à l'indication. La présentation de 25 mg de ténectéplase doit être utilisée exclusivement pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aigue.

La dose de Metalyse est à ajuster en fonction du poids corporel et ne peut excéder 5 000 unités (25 mg de ténectéplase) en une dose unique dans l'indication d'AVC ischémique aigu.

Chez les patients pesant 50 kg ou moins, le rapport bénéfice/risque du traitement par le ténectéplase doit être soigneusement évalué car les données disponibles sont limitées.

Le volume nécessaire à l'administration de la dose totale correcte peut être calculé au moyen du tableau ci-dessous :

Sujets âgés (> 80 ans)

Metalyse doit être administré avec précaution chez les sujets âgés (> 80 ans) en raison d'un risque hémorragique plus élevé (voir l'information sur les hémorragies en rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Metalyse chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Traitements associés

La sécurité et l'efficacité du ténectéplase en cas d'administration concomitante d'héparine ou d'antiagrégants plaquettaires tels que l'acide acétylsalicylique dans les 24 heures suivant l'utilisation de Metalyse n'ont pas été suffisamment étudiées. L'administration d'héparine par voie intraveineuse ou d'antiagrégants plaquettaires tels que l'acide acétylsalicylique doit donc être évitée dans les 24 heures suivant l'utilisation de Metalyse en raison de l'augmentation du risque hémorragique. Si l'administration d'héparine est nécessaire pour traiter d'autres affections, la dose ne doit pas dépasser 10 000 UI par jour, en administration sous-cutanée.

Mode d'administration

La solution reconstituée doit être administrée immédiatement, par voie intraveineuse. La solution reconstituée est une solution limpide, allant de l'incolore au jaune pâle.

La dose requise doit être administrée sous forme d'un bolus intraveineux unique, en 5 à 10 secondes environ.

Les flacons de 40 mg et de 50 mg de ténectéplase ne sont pas destinés au traitement de l'AVC ischémique aigu. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

Durée de conservation dans le conditionnement commercialisé

3 ans

Solution reconstituée

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, et pendant 8 heures à 30 °C.

D'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, le délai effectif avant utilisation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur, ils ne doivent normalement pas excéder 24 heures à 2-8 °C.

Précautions particulières de conservation :

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

Metalyse est incompatible avec les solutions de glucose pour perfusion.

Symptômes

En cas de surdosage, le risque d'hémorragie peut être accru.

Traitement

En cas de survenue d'une hémorragie sévère et prolongée, un traitement substitutif (plasma, plaquettes) peut être envisagé, voir également la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Classe pharmacothérapeutique : Antithrombotiques, enzymes ; Code ATC : B01A D11

Mécanisme d'action

Le ténectéplase est une protéine recombinante fibrino-spécifique de l'activateur tissulaire du plasminogène. Il est obtenu à partir du t-PA endogène par des modifications intervenues au niveau de trois sites de sa structure protéique. Il se fixe sur le composant fibrineux du thrombus (caillot sanguin) et transforme sélectivement le plasminogène lié au thrombus en plasmine, laquelle dégrade la matrice fibrineuse du thrombus. Par rapport au t-PA endogène, le ténectéplase possède une plus grande spécificité pour la fibrine et une plus grande résistance à l'inactivation par son inhibiteur endogène (PAI-1).

Effets pharmacodynamiques

Après l'administration de ténectéplase, une consommation dose-dépendante d'alpha2-antiplasmine (inhibiteur soluble de la plasmine) a été observée, se traduisant par une augmentation du taux de synthèse systémique de la plasmine. Cette manifestation est cohérente avec l'effet escompté de l'activation du plasminogène. Au cours des études comparatives, des diminutions de moins de 15 % du taux de fibrinogène et de moins de 25 % du taux de plasminogène ont été observées chez les sujets traités à la dose maximale de ténectéplase (10 000 U correspondant à 50 mg), alors que les sujets traités par l'altéplase présentaient des baisses de près de 50 % des taux de fibrinogène et de plasminogène. Aucune production cliniquement significative d'anticorps n'a été détectée à 30 jours.

Efficacité et sécurité cliniques

Étude AcT

L'essai Alteplase Compared to Tenecteplase (AcT) était un essai pragmatique prospectif, randomisé, contrôlé, en ouvert, basé sur des registres, avec évaluation en aveugle des critères d'évaluation, visant à comparer le ténectéplase intraveineux à l'altéplase intraveineux afin d'apporter des preuves de la non-infériorité du ténectéplase par rapport à l'altéplase chez des patients présentant un AVC ischémique aigu, traités dans les 4 heures 30 suivant le dernier moment où ils avaient été vus en bonne santé, et par ailleurs éligibles à une thrombolyse intraveineuse conformément aux directives en vigueur. Le critère principal de l'étude a été atteint, apportant ainsi la preuve d'une non-infériorité du ténectéplase 0,25 mg/kg (dose maximale de 25 mg) par rapport à l'altéplase 0,9 mg/kg (dose maximale de 90 mg) : 296 (36,9 %) des 802 patients du groupe ténectéplase et 266 (34,8 %) des 765 patients du groupe altéplase présentaient un score mRS de 0 ou 1 après 90 à 120 jours (différence de risque non ajustée : 2,1 % [IC à 95 % : -2,6 à 6,9]. Les résultats étaient similaires dans la population ITTm et PPm.

Les principaux critères de sécurité étaient les suivants : hémorragie cérébrale symptomatique, angio-œdème bucco-lingual et saignement extracrânien nécessitant une transfusion sanguine (avec, pour ces trois critères, un délai de survenue de 24 heures suivant la thrombolyse), et mortalité toutes causes confondues à 90 jours.

Aucune différence significative n'a été observée pour le taux d'hémorragie cérébrale symptomatique à 24 heures. Les taux d'hémorragie intracrânienne identifiée à l'imagerie (l'évaluateur étant soumis à l'aveugle concernant les symptômes du patient et son groupe de traitement) n'ont pas mis en évidence de différence entre les deux groupes, et les taux d'hématome parenchymateux de type 2 (c.-à-d. hématome occupant ≥ 30 % du territoire ischémié avec effet de masse visible) identifié à l'imagerie étaient similaires aux taux observés d'hémorragie cérébrale symptomatique dans l'essai.

Quatre-vingt-dix jours après le traitement, aucune différence significative n'était observée pour la mortalité à 90 jours. Les cas d'angio-œdème bucco-lingual et de saignement périphérique nécessitant une transfusion sanguine étaient rares et leur fréquence était similaire dans les deux groupes (voir le tableau 2).

Tableau 2 : Incidence des principaux critères d'évaluation de la sécurité dans les groupes ténectéplase et altéplase

Étude EXTEND-IA TNK

L'objectif de l'étude EXTEND-IA TNK était d'évaluer la non-infériorité du ténectéplase, par rapport à l'altéplase, en termes d'obtention d'une reperfusion à l'angiographie initiale, après administration dans les 4 heures 30 suivant la survenue d'un AVC ischémique chez des patients devant recevoir un traitement endovasculaire.

Des patients présentant un AVC ischémique avec occlusion de la carotide interne, de l'artère basilaire ou de l'artère cérébrale moyenne et éligibles à la thrombectomie ont été randomisés pour recevoir le ténectéplase 0,25 mg/kg ou l'altéplase 0,9 mg/kg dans les 4 heures 30 suivant la survenue des symptômes. Chaque groupe de traitement comptait 101 patients. Le critère principal était l'obtention d'une reperfusion supérieure à 50 % du territoire ischémié ou l'absence de thrombus visible au moment de l'évaluation angiographique initiale. La non-infériorité du ténectéplase a été évaluée dans un premier temps, puis sa supériorité.

Le critère principal a été observé chez 22 % des patients traités par ténectéplase, contre 10 % des patients traités par altéplase (différence d'incidence : 12 % ; IC à 95 % : 2 à 21 ; rapport d'incidence : 2,2 ; IC à 95 % : 1,1 à 4,4).

Les critères secondaires comprenaient le score mRS à 90 jours.

La proportion de scores mRS de 0 ou 1 à 90 jours était de 51 % dans le groupe ténectéplase et de 43 % dans le groupe altéplase (rapport d'incidence ajusté : 1,2 ; IC à 95 % : 0,9 à 1,6).

Une hémorragie intracrânienne symptomatique est survenue chez 1 % des patients dans les deux groupes. Dix patients (10 %) sont décédés dans le groupe ténectéplase, contre 18 (18 %) dans le groupe altéplase ; ce résultat n'était pas significatif dans l'analyse de régression logistique prédéfinie. La plupart des décès étaient liés à une progression de l'AVC majeur (9 dans le groupe ténectéplase et 14 dans le groupe altéplase). Le ténectéplase 0,25 mg/kg a présenté un profil de sécurité similaire à celui de l'altéplase 0,9 mg/kg.

Plusieurs études non interventionnelles ont comparé le ténectéplase (0,25 mg/kg) à l'altéplase (0,9 mg/kg) chez des patients présentant un AVC ischémique aigu avec ou sans occlusion d'un gros vaisseau, traités dans les 4 heures 30 suivant l'apparition des symptômes. Ces études observationnelles ont permis d'obtenir des estimations ajustées (ou appariées sur le score de propension), ont inclus plus de 2 900 patients présentant un AVC ischémique aigu (provenant d'études qui comptaient plus de 100 patients traités par ténectéplase) et ont mis en évidence que le profil de sécurité et d'efficacité du ténectéplase était toujours similaire en comparaison à l'altéplase.

Absorption et distribution

Le ténectéplase est une protéine recombinante, administrée par voie intraveineuse, qui active le plasminogène.

Après l'administration d'un bolus intraveineux de 30 mg de ténectéplase chez les patients atteints d'un infarctus aigu du myocarde, la concentration plasmatique estimée de ténectéplase était initialement de 6,45 ± 3,60 µg/mL (moyenne ± écart-type). La phase de distribution représentait 31 % ± 22 % à 69 % ± 15 % (moyenne ± écart-type) de l'aire sous la courbe totale après administration de doses allant de 5 à 50 mg.

Des études menées chez le rat avec le ténectéplase radiomarqué ont permis d'obtenir des données sur sa distribution tissulaire. Le foie est l'organe principal de distribution du ténectéplase. On ignore si et dans quelle mesure le ténectéplase se lie aux protéines plasmatiques chez l'être humain. Le temps de présence moyen dans l'organisme était d'environ 1 h et le volume de distribution moyen (± écart-type) à l'état d'équilibre variait de 6,3 ± 2 L à 15 ± 7 L.

Biotransformation

Le ténectéplase est éliminé de la circulation après liaison à des récepteurs hépatiques spécifiques, et catabolisé en peptides de petite taille. Sa liaison aux récepteurs hépatiques est toutefois plus faible que celle du t-PA endogène, ce qui entraîne une demi-vie plus longue.

Élimination

Après un bolus intraveineux unique de ténectéplase chez des patients présentant un infarctus aigu du myocarde, la clairance plasmatique de l'antigène du ténectéplase suit un profil biphasique. Dans la fourchette des doses thérapeutiques, la clairance du ténectéplase n'est pas dose-dépendante. La demi-vie initiale, dominante, est de 24 ± 5,5 min (moyenne ± écart-type), ce qui correspond à 5 fois la valeur de la demi-vie du t-PA endogène. La demi-vie terminale est de 129 ± 87 min et la clairance plasmatique de 119 ± 49 mL/min.

La clairance du ténectéplase augmente de façon modérée avec l'accroissement pondéral et diminue légèrement avec l'âge. Elle est en général plus faible chez la femme que chez l'homme, mais cette différence peut s'expliquer par un poids corporel généralement plus faible chez la femme.

Linéarité/non-linéarité

L'analyse de la linéarité de la dose en fonction de l'aire sous la courbe a suggéré que le ténectéplase présentait une pharmacocinétique non linéaire dans l'intervalle de doses étudié, soit 5 à 50 mg.

Insuffisance rénale et hépatique

Étant donné que le ténectéplase est éliminé par voie hépatique, il n'est pas attendu qu'une atteinte rénale ait une incidence sur sa pharmacocinétique. Ceci est également appuyé par les données chez l'animal. Cependant, l'effet d'une atteinte rénale et hépatique sur la pharmacocinétique du ténectéplase chez l'homme n'a pas été spécifiquement étudié. En conséquence, il n'existe pas de recommandation particulière pour l'adaptation de la dose de ténectéplase chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et d'insuffisance rénale sévère.

Sans objet.

L'administration intraveineuse de doses uniques chez le rat, le lapin et le chien n'a entraîné que des altérations dose-dépendantes et réversibles des paramètres de la coagulation, avec hémorragies locales au site d'injection. Celles-ci ont été considérées comme des conséquences des effets pharmacodynamiques du ténectéplase. Les études de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien ont confirmé ces résultats, mais la formation d'anticorps dirigés contre le ténectéplase, protéine modifiée d'origine humaine, responsables de réactions anaphylactiques, a limité la durée de ces études à deux semaines.

Les données de pharmaco-toxicologie chez le singe cynomolgus ont mis en évidence des réductions de la pression artérielle suivies de modifications des tracés ECG, mais ces effets ont été observés après des doses considérablement supérieures à celles utilisées en clinique.

Compte tenu de l'indication et de l'administration unique de ténectéplase prévues chez l'homme, les études de toxicité sur la reproduction se sont limitées à une étude d'embryotoxicité menée chez une espèce sensible, le lapin. Le ténectéplase a induit le décès de portées entières au cours de la période embryonnaire intermédiaire. Lorsque le ténectéplase était administré au cours de la période embryonnaire intermédiaire ou tardive, des saignements vaginaux ont été observés chez les mères le jour suivant la première administration. Une mortalité secondaire a été observée un à deux jours plus tard. Aucune donnée sur la période fœtale n'est disponible.

Il n'y a pas lieu de s'attendre à un quelconque potentiel mutagène ou carcinogène avec cette classe de protéines recombinantes, aussi les études de génotoxicité et de carcinogénicité ne sont pas nécessaires.

L'administration intraveineuse, intra-artérielle ou paraveineuse de la formulation finale de ténectéplase n'a été associée à aucune irritation locale vasculaire.

Metalyse doit être reconstitué en ajoutant 5 mL d'eau stérile pour préparations injectables à la poudre pour solution injectable contenue dans le flacon à l'aide d'une seringue munie d'une aiguille (non fournie dans la boîte).

1. Enlever la capsule de sertissage du flacon.

2. Aspirer 5 mL d'eau stérile pour préparations injectables dans une seringue, et enfoncer l'aiguille après l'avoir positionnée au centre du bouchon du flacon.

3. Injecter les 5 mL d'eau stérile pour préparations injectables dans le flacon en appuyant doucement sur le piston de la seringue pour éviter la formation de mousse.

4. En maintenant la seringue fixée au flacon, reconstituer la solution en agitant doucement avec un mouvement circulaire.

5. La solution injectable reconstituée est incolore à jaune pâle et limpide. Seule une solution limpide exempte de particules doit être utilisée avant d'injecter la solution.

6. Juste avant l'administration, retourner le flacon en laissant la seringue en place ; la seringue se trouve maintenant sous le flacon.

7. Prélever dans la seringue le volume approprié de Metalyse solution reconstituée, en fonction du poids du patient.

   Poids corporel du patient en kg(P)	Volume de la solution reconstituée(mL)	Ténectéplase (U)	Ténectéplase (mg)
   P < 60	3,0	3 000	15,0
   60 ≤ P < 70	3,5	3 500	17,5
   70 ≤ P < 80	4,0	4 000	20,0
   80 ≤ P < 90	4,5	4 500	22,5
   P ≥ 90	5,0	5 000	25,0

8. Metalyse peut être administré dans une tubulure par voie veineuse préexistante, avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) uniquement. Aucun autre médicament ne doit être mélangé à la solution injectable.

9. Administrer Metalyse par voie intraveineuse en 5 à 10 secondes environ. Ne pas administrer à l'aide d'une tubulure contenant du glucose car Metalyse est incompatible avec les solutions de glucose.

10. Afin de garantir la bonne administration de Metalyse, rincer la tubulure après l'injection.

11. Détruire toute solution reconstituée non utilisée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Poudre pour solution injectable.

La poudre est blanche à blanchâtre.

Metalyse 5 000 unités (25 mg), poudre pour solution injectable

Flacon de 10 mL en verre transparent, muni d'un bouchon (caoutchouc gris enduit [B2-44]) serti par une capsule, contenant la poudre pour solution injectable. Chaque flacon contient 25 mg de ténectéplase.

Metalyse 5 000 unités (25 mg), poudre pour solution injectable

Chaque flacon contient 5 000 unités (25 mg) de ténectéplase.

1 mL de solution reconstituée contient 1 000 unités (5 mg) de ténectéplase.

L'activité du ténectéplase est exprimée en unités (U) par rapport à une substance de référence spécifique du ténectéplase. Ces unités ne sont pas comparables aux unités utilisées pour les autres thrombolytiques.

Le ténectéplase est un activateur fibrino-spécifique du plasminogène produit par la technique de l'ADN recombinant dans une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Arginine

Acide phosphorique concentré

Polysorbate 20

Résidu du procédé de fabrication présent sous forme de traces : gentamicine